2023年6月17日，2023年第60届欧洲肾脏协会大会（ERA）精彩不断，在本次大会上，有两项重要研究公布，其意义深远，可能会对肾内科的临床实践和未来的临床研究产生重大影响！这两项研究分别为：“GFR slope as a surrogate endpoint for kidney failure in clinicaltrials: an updated Meta-analysis（肾小球滤过率[GFR]斜率作为临床试验中肾功能衰竭的替代终点:一项更新的Meta分析）”和“Exerciseduring hemodialysis in patients with chronic kidney failure（慢性肾衰竭患者血液透析期间的运动）”。

【资料图】

GFR斜率或为临床硬终点

研究背景

传统评估慢性肾脏病（CKD）治疗方案的工具为肾衰竭和血清肌酐翻倍，然而，一旦患者发生上述事件，则意味着患者进入了CKD晚期。对个体患者而言，发生终点事件后，其肾功能几乎不可逆转。此外，为了观察上述事件，临床研究需要较长的随访期。基于上述原因，目前一些注册的临床研究，使用GFR斜率作为评估药物疗效的替代终点。那么，这种替代终点是否能有效反映药物治疗的疗效呢？

基于此，来自荷兰格罗宁根大学的Hiddo Lambers Heerspink教授及其团队开展了GFR斜率相关的Meta分析以期了解GFR斜率可否真正作为肾衰和血清肌酐翻倍的替代终点。

研究设计

这项Meta分析旨在评估GFR斜率与传统临床硬终点之间的关系，其中传统临床硬终点的定义为①肾衰+接受肾脏替代治疗；②GFR持续＜15ml/min/1.73㎡；③肌酐翻倍。

研究数据来源于Medline、Embase和Cochrane，时间范围为数据库建库至2020年12月发表的文献。Meta分析的纳入标准为：①成人随机对照研究（FSGF FONT研究除外）；②随访时间＜12个月，首次随访则需要血清肌酐数据；③随访时间＞12个月，首次随访需要蛋白尿和GFR数据；④基线GFR＞15ml/min/1.73㎡。

由于部分药物治疗可能导致患者的GFR在急性期下降，但可以延缓慢性期GFR的下降。因此，研究采用了急性期、慢性期和总体GFR斜率（图1）对药物进行评估。具体定义为，急性期GFR斜率为第一次随访和第3个月随访时GFR之间的差异；慢性期GFR斜率的定义为第三个月GFR作为基线，与3年后的GFR之间的差异；总体GFR斜率为基线GFR与3年后GFR之间的差异。

图1急性期、慢性期和总体GFR斜率之间的计算方法

值得注意的是，研究团队根据临床研究的干预类型和患者疾病将其分为以下四类：

①糖尿病（不限于CKD或糖尿病肾病）；

②肾小球疾病；

③其他原因引起/原因不明的CKD

④心血管疾病

研究结果

总计入组66项研究，其中其他原因引起/原因不明的CKD28项、糖尿病21项、肾小球疾病10项，以及心血管疾病7项。这些研究的详细基线信息请见下表（表1）。

表1 研究的基线信息

备注：RASB为肾素- 血管 紧张素系统阻滞剂；SGLT-2i为钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；DPP-4i为二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1Ra为胰高血糖素样肽-1受体激动剂；MRA为盐皮质激素受体拮抗剂；eGFR为估算肾小球滤过率，单位ml/min/1.73㎡；ACR为尿蛋白肌酐比，单位mg/mmol；疾病进展为eGFR的变化，单位为ml/min/1.73㎡/年。

经分析后发现3年的总体斜率与传统临床硬终点之间有非常强的相关性（R²=0.97[0.82~1.00]；Slope=-0.35[-0.42~-0.29]；图2），而慢性期斜率呈现中度相关性（R²=0.55[0.25~0.77]；Slope= -0.33[-0.46~-0.20]；图3）。

图2 3年总体GFR斜率与传统临床硬终点之间的关系

图3 慢性期GFR斜率与传统临床硬终点之间的关系

在亚组分析中，不论是其他原因引起/原因不明的CKD、糖尿病、肾小球疾病以及心血管疾病患者，他们的GFR总体斜率都与传统临床硬终点高度相关（图4）。同时，患者的GFR和蛋白尿水平也与GFR总体斜率相关。

图4 亚组分析结果

总的来说，该研究证实，慢性期和总体GFR斜率与传统临床硬终点密切相关，可以预测患者发生传统临床硬终点的风险，因此这可以认为是新一类的临床硬终点。这一发现将改变临床研究的设计方案，并且有助于政策的改变，如在药物评审标准中加入慢性期和总体GFR斜率。最后，医生可以根据患者的慢性期和总体GFR斜率，告知患者发生传统临床硬终点的风险。因此，Hiddo Lambers Heerspink教授认为，该研究结果可以改变临床研究和临床实践。

血透期间运动有助于患者预后

研究背景

血液透析是终末期肾脏病（ESKD）患者的主要治疗选择之一。大部分血透患者会出现严重的身体不适以及虚弱。为了改善上述症状，透析期间运动似乎是一种有效方法。然而，样本量小、随访时间较短，使得部分临床医生始终未接纳血液透析间运动。来自德国科隆大学的Gero D Von Gersdorff教授及其团队开展了DiaTT研究，以期分析透析间运动对血透患者的影响。

研究设计

这是一项多中心、整群随机对照研究，也是一项真实世界研究，所有有能力接受血液透析期间运动的成人患者均可参加。具体纳入标准为：①年龄≥18岁；②非卧床透析，且透析史＞4周；③没有肾移植计划；④没有运动禁忌症。

所有入组患者按照1:1的比例分为运动组和对照组（接受常规治疗）。运动组接受的运动为8个主要肌肉群的阻抗训练（30min）、床上自行车运动（30min）、每月增加5%的运动强度。每次训练由一位教练监督和指导，保证运动质量（图5）。

图5 透析期间的锻炼及主次要结果

研究的主要终点为患者的运动功能（STS60评分，即60s内患者能站立和坐下多少次），次要终点为运动能力，包括6min步行距离（6MWT）、起立行走计时测试（TUG）和握力测试（GST）、生活质量（SF-36）、生存时间、住院次数与天数、主要心血管不良事件（MACE）。这些项目分别在基线、3、6、9、12个月期间进行一次检测与随访。

研究结果

总计入组并纳入分析了917例患者，其中对照组471例患者，运动组446例患者。对照组和运动组的平均年龄、女性占比分别为66.5±14.0岁和65.3±14.7岁以及37.6%和40.4%。值得注意的是，在两组中，86.0%和81.6%的患者，每日服用处方药的种类≥7种。

两组的基线STS60评分均为16.2，但在随访12个月后，运动组的STS60评分增加为19.2，对照组降低为14.7。校正年龄、性别等因素后，与对照组相比，运动组的STS60评分显著增加，组间差异为3.85（95% CI，2.22~5.48；P＜0.0001；图6）。此外，6MWT和TUG评分都有所改善。

图6 主要研究终点

在生活质量方面，SF-36中的运动能力评分在两组间有显著差异。运动组的运动能力评分显著增加，而对照组则降低了1.86（95% CI，-3.72~0.00）；而且运动组的活力也有所改善（-6.01；95% CI，-9.39~-2.63）。

在安全性方面，两组之间的住院次数（P=0.024）和天数（P = 0.036）均有显著差异（P＜0.05）。此外，透析间低血压、肌肉痉挛和针头/导管恐惧的发生风险无显著差异。

总的来说，该研究证实，在真实世界的透析环境中，对有多种基础疾病或合并症的肾衰患者而言，经过12个月的透析期间运动，可以改善身体功能和住院次数和中位天数，并且安全性较高。

参考文献：

1. HiddoLambers Heerspink. GFR slope as a surrogate endpoint for kidney failure inclinical trials: an updated Meta-analysis. ERA 23. Jun 17,2023.

2. Gerovon Gersdorff. Exercise during Hemodialysis in Patients with Chronic KidneyFailure. ERA 23. Jun 17,2023.

3. KirstenAnding-Rost，Gero von Gersdorff，Pia von Korn，et al. Exercise duringHemodialysis in Patients with Chronic Kidney Failure. NEJM Evidence. Jun 17，2023.